Ende 741, spätestens 742, weihte Erzbischof Bonifatius Burkard zum ersten Bischof von Würzburg. Dieser gründete das Kloster St. Andreas, auf dessen Grund heute die über 950 Jahre alte Pfarrkirche St. Burkard steht. Das Glaubensleben in Franken scheint einen raschen Aufschwung genommen zu haben: Bald wurde das Evangelium am Obermain, im Steigerwald sowie bei den Sachsen in Mittel- und Norddeutschland verkündet. Das Erzbistum Paderborn, vom Main aus missioniert, verehrt heute noch den heiligen Kilian als zweiten Patron.
Im Mittelalter hatte das Bistum Würzburg einen hohen Rang: Reichs- und Hoftage fanden statt, die Hochzeit von Kaiser Friedrich Barbarossa und auch ein deutsches Nationalkonzil (1287). Zahlreiche Orden siedelten hier; 1221 entstand in Würzburg das erste Franziskanerkloster nördlich der Alpen.